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从瑞德西韦“抢注”谈医药用途专利的申请、保护和布局策略（上）

发布于：

2020-02-21

作者：信建华进国内专利事业部

信建

华进国内专利事业部

北京生物与化学部主管

硕士毕业于山东大学神经生物学系，曾发表SCI论文三篇，其中一篇第一作者IF=7.869。自2015年起从事专利代理工作，擅长生物医药相关技术领域专利国内专利的分析、布局、撰写、复审、无效等事务。

导语

瑞德西韦是一种在研的广谱抗病毒药物，尚未在任何国家获得用于临床的药物批注，其对公众而言本应非常陌生。但由于瑞德西韦是目前被寄予厚望的能够对新型冠状病毒肺炎进行治疗的候选药物之一，并且近期还被武汉病毒所“抢注”，引起轩然大波，成为最近的新闻热点之一。

医药用途在中国常以瑞士型权利要求进行撰写，瑞士型权利要求是化学领域的一种特殊类型的权利要求，其本身是一种“词不达意”的权利要求写法——既没能直截了当地阐述其创造性来源（已知药物在治疗新适应症中的用途），也与申请人真正意图得到的保护范围（保护药物或疾病诊断治疗方法）不符。虽然从形式上看瑞士型权利要求保护的主题是制药用途，但其实质在于保护已知药物在新适应症上的应用，这与权利要求的一般形式不符。由于这种特殊性，公众甚至很多知识产权领域的从业者也常常对其不甚清楚。在近几年（2014~2018年）国家知识产权局所公布的的“十大专利复审无效”案件中，以瑞士型权利要求作为主要撰写方式的案件几乎每一年都占有一席之地，特别是“胃肠基质肿瘤的治疗”和“用抗ErbB2抗体治疗”主要讨论的就是瑞士型权利要求的新颖性、创造性问题的审查，可见其一直是生物医药领域的热点和难点之一。

本文从瑞德西韦出发，对这种医药用途专利的申请给出较为全面的分析，透过瑞德西韦这个案例，可以更直观地提升公众对这类权利要求的理解与认识，并给予专利代理师和医药行业从业者对此类专利申请所要准备资料的要点及专利问题给予启示。

中国科学院武汉病毒研究所（以下简称为“武汉病毒所”）在2020年2月4日发文“我国学者在抗2019新型冠状病毒药物筛选方面取得重要进展”引发公众广泛热议。

文章中提到：

瑞德西韦（Remdesivir，GS-5734）是核苷类似物，目前在刚果（金）开展治疗埃博拉出血热的Ⅱ和Ⅲ期临床研究。磷酸氯喹（Chloroquine）于上个世纪40年代起用于治疗疟疾，后用于治疗类风湿性关节炎等。上述两种药物在细胞水平上有效抑制2019新型冠状病毒感染的初步结果此前已通过多种形式向国家和省市相关部门报告。为服务于疫情防控，合作双方单位联合声明：在上述具有抗2019新型冠状病毒（2019-nCoV）作用的药物中，我们对于国内已经上市并能够完全实现自主供应的药物磷酸氯喹，不申请相关专利，以鼓励相关企业参与疫情防控的积极性；对在我国尚未上市，且具有知识产权壁垒的药物瑞德西韦，我们依据国际惯例，从保护国家利益的角度出发，在1月21日申报了中国发明专利（抗2019新型冠状病毒的用途），并将通过PCT途径进入全球主要国家。如果国外相关企业有意向为我国疫情防控做出贡献，我们双方一致同意在国家需要的情况下，暂不要求实施专利所主张的权利，希望和国外制药公司共同协作为疫情防控尽绵薄之力。

现笔者从该案例出发，针对瑞士型权利要求如何申请和保护的相关专利问题做出讨论。当然，由于武汉病毒所披露的信息有限，故而这些讨论也比较局限，仅作为分析瑞士型权利要求专利特点的一个例子，并不用于真正预测或评价其技术方案的专利性。

何为瑞士型权利要求？

其撰写注意事项有哪些？

从现有披露的内容中可以看出，武汉病毒所相对于现有技术所做的贡献是发现了已知药物瑞德西韦在抑制2019新型冠状病毒（世界卫生组织已将该病毒正式命名为“SARS-CoV-2”，其引发的2019冠状病毒病，即新型冠状病毒肺炎则被世界卫生组织正式命名为“COVID-19”）中的新医药用途。

我国专利法认为对于包含用途特征的产品权利要求，应当考虑权利要求中的用途特征是否隐含了要求保护的产品具有某种特定结构和／或组成。如果该用途由产品本身固有的特性决定，而且用途特征没有隐含产品在结构和／或组成上发生改变，则该用途特征限定的产品权利要求相对于对比文件的产品不具有新颖性。故而将武汉病毒所的技术内容撰写成：“用于抑制SARS-CoV-2或用于治疗COVID-19的药物，其主要活性成分包括瑞德西韦”，则由于适应症对瑞德西韦的结构和组成不会产生限定作用，该权利要求不具有新颖性。而若撰写成：“一种抑制人体内SARS-CoV-2（或治疗COVID-19）的方法，包括对患者给予有效量的瑞德西韦”，则其显然是一种疾病的治疗方法，又不符合专利法第25条的相关规定。

这就使得申请人陷入一种很尴尬的境地，如果申请人发现了一种已知药物的新用途，那么他既不能通过产品权利要求，也不能通过治疗方法权利要求对其创造性的发现进行保护，这明显与专利制度鼓励创新功能发挥、对于创新性成果的保护的宗旨背道而驰。为解决这种矛盾，一种新的权利要求类型应运而生，由于该形式的权利要求此前只在瑞士被接受，因此被称为瑞士型权利要求。瑞士型权利要求典型写法通常为“物质Ｘ在制备用于治疗Ｙ病的药物中的应用”，其也通常被称为制药用途权利要求或第二医药用途权利要求。具体在本案例中，技术方案可以撰写为：瑞德西韦在制备用于抑制SARS-CoV-2的药物中的应用，或瑞德西韦在制备用于治疗COVID-19的药物中的应用（以下对包含这些权利要求的申请简称涉案申请）。

武汉病毒所所披露的信息中也提到涉案申请将通过专利合作条约（PCT）途径进入全球主要国家，由于不同国家的专利法存在差异，某些在中国不被准许授权的内容在国外可以得到授权，例如：澳大利亚、俄罗斯、美国等国家诊断治疗方法是可以授权的；在日本，只要诊断治疗的对象不是人，诊断和治疗方法权利要求也可以授权；欧洲专利局不再承认瑞士型权利要求的合理性，但可以将涉案申请改性为“用于抑制SARS-CoV-2或用于治疗COVID-19的瑞德西韦”，即以产品权利要求的方式进行撰写，该产品权利要求的撰写方式也同样适用于日本；并且欧洲专利局也可以对给药方法（在中国给药方法对瑞士型权利要求和产品权利要求不具有限定作用，也不能写成方法）进行保护。

因此，对于有涉外需求的医药用途申请，需要在说明书中给予适当的布局，撰写出合适保护范围的给药方法、治疗方法和产品权利要求，以保证涉外申请能够在不修改超范围的前提下更容易地修改权利要求以适应各国法律并获取最大的保护范围。

涉案申请是否符合创造性要求？

现有的讨论普遍聚焦于瑞德西韦是吉利德（Gilead）针对埃博拉病毒开发的药物。笔者经过检索，发现吉利德的一件专利申请[1]（以下称其为“对比文件”）公开了瑞德西韦在治疗冠状病毒感染所引起的感染性疾病中的应用，可作为最接近的现有技术。对比文件公开文本的权利要求39请求保护一种治疗人类冠状病毒感染的方法，该方法包括给予治疗有效治疗量的式I所示的化合物（式I是一种通式化合物，其包含瑞德西韦的结构式）；权利要求65引用权利要求39，其进一步限定所述冠状病毒感染由冠状病毒科病毒所引起；权利要求66中提到所述冠状病毒科病毒选自SARS、MERS……

由此可见，对比文件（US2017071964A1）公开了瑞德西韦对MERS和SARS具有抑制作用，目前我们已知晓引起COVID-19的SARS-CoV-2与MERS和SARS同属冠状病毒亚科（Coronavirus），因而笔者认为，在本领域技术人员寻求一种能够抑制SARS-CoV-2的药物时，完全有动机根据对比文件所提供的技术启示尝试使用瑞德西韦。

化合物32

此外，对比文件实施例部分的表4进一步验证了化合物32（即瑞德西韦）对MERS和SARS两种冠状病毒的EC50（半最大效应浓度，引起50%个体有效的药物浓度，越小越好）分别为0.074 微摩每升（HAE细胞）和0.03微摩每升（Calu-3细胞），CC50（半数细胞毒性浓度，越小越好）均大于10微摩。而武汉病毒所发表在Cell Research的文章[2]中发现在Vero E6细胞上，瑞德西韦对SARS-CoV-2的EC50=0.77微摩每升，CC50> 100微摩。可见涉案申请中瑞德西韦对SARS-CoV-2的抑制效果与MERS和SARS相比在本领域技术人员的预期范围内，并未取得预料不到的技术效果。

因此，仅根据目前武汉病毒所公开的信息，如果直接申请瑞德西韦在制备用于抑制SARS-CoV-2的药物中的应用，或瑞德西韦在制备用于治疗COVID-19的药物中的应用，可能会因为创造性问题而难以获得授权。

如何提高瑞士型权利要求的创造性？

关于瑞士型权利要求创造性的评价，通常可以从以下几个方向切入，与对比文件进行比较与评估：①物质Ｘ是否相同或相似；②新用途涉及的Y病（以下称为适应症）是否相同或相似；③药物的剂型是否相同或相似；以及④技术效果。

① 现有物质X

对比文件中的化合物32与瑞德西韦为同一化合物，所以是相同的技术特征。如果发明人进一步验证了瑞德西韦的其他衍生物在抑制SARS-CoV-2时的技术效果，也可以以此方向切入修改权利要求进行创造性的意见陈述。虽然对比文件1中公开了大量的瑞德西韦衍生物，但其实际予以验证的种类却很少。此时创造性的评价标准实际上类似于如何判断选择发明的创造性，在进行选择发明创造性的判断时，选择所带来的预料不到的技术效果是考量的主要因素。相比瑞德西韦，如果申请人验证其衍生物在抑制SARS-CoV-2取得了预料不到的技术效果，则判定涉案申请具有创造性的可能性较大。

② 适应症

SARS-CoV-2与MERS和SARS同属冠状病毒亚科。对比文件权利要求69引用权利要求39，其进一步限定其中冠状病毒科病毒的聚合酶被抑制（即公开了化合物的作用机制），笔者将SARS-CoV-2与SARS基因组经过比对，二者同源性约为82%，这在生物领域并不算很高，如果涉案申请的说明书或现有技术公开了两种病毒的聚合酶序列具有很高的差异，则本领域技术人员就难以合理预期瑞德西韦能够对SARS-CoV-2同样产生抑制作用，此时本领域技术人员难以想到对瑞德西韦进行验证，如果涉案申请的申请文本中同时记载了其他能够抑制SARS或MERS的药物，并且其技术效果均不如瑞德西韦，则说明并非所有对SARS或MERS的抑制类药物对SARS-CoV-2都具有更好的作用，创造性的可争辩空间会更大。

在答复此类案件时，更为常见的思路是进一步细化适应症。对于“瑞德西韦在制备用于治疗COVID-19的药物中的应用”权利要求，如果说明书中记载了在给药对象的种属、年龄、性别等方面进行特别规定时能取得更好的药效，并且现有技术并未对此做出记载，则将这些特征限定入权利要求会使得涉案申请授权变的更为容易，当然所得到的保护范围也会相应大为缩小。

③ 药物

如果发明人发现了特定的药物剂型能取得更好的治疗效果，也可以对权利要求进行补充限定，从而增加创造性。药物的剂型通常隐含了给药方法特征，我们假设，涉案申请的“瑞德西韦在制备用于治疗COVID-19的药物中的应用”权利要求还具有从属权利要求“所述药物的剂型为鼻腔喷雾剂”，继续假设现有技术中瑞德西韦通常通过静脉注射给药或口服给药，且申请人发现鼻腔给药相对于其他给药方法，对于COVID-19的治疗效果最佳，则显然也具备创造性。

④ 技术效果

关于技术效果分析，如果从对比文件所未公开的角度切入效果最佳。假设对比文件未公开冠状病毒对瑞德西韦的耐药性如何，而涉案申请发现SARS-CoV-2对瑞德西韦很难产生耐药性，即便多次给药，药效也未发生显著降低，也可以认为取得了预料不到的技术效果，进而符合创造性的相关规定。

笔者从以上四个方面提供了一些思路供读者参考，特别是在处理包含此类型权利要求的案件时可以考虑从哪些方面建议发明人补充实验数据或进行答复会更有利于授权。概言之，只要能够对瑞士型权利要求产生限定作用的技术特征，都可以作为创造性评价的切入点。

对于涉案申请中的

“瑞德西韦在制备用于治疗COVID-19的药物中的应用”权利要求，

其是否能够得到说明书的支持？

我国专利法第二十六条第四款规定：

权利要求书应当以说明书为依据，清楚、简要地限定要求专利保护的范围。

专利法第二十六条第四款中有关权利要求应当得到说明书支持的规定的立法本意在于平衡专利权人与公众利益，专利权人所得到的权益应当与其实际所做的贡献相匹配。

从武汉病毒所公开的信息中可以看出，其目前仅验证了瑞德西韦对SARS-CoV-2抑制作用的体外实验（in vitro），并未验证动物模型的体内实验及人体用药实验。

《专利审查指南》第二部分第二章：

第3.2.1节明确规定，权利要求书应当以说明书为依据，是指权利要求书应当得到说明书的支持。

权利要求书中的每一项权利要求所要求保护的技术方案应当是本领域技术人员能够从说明书中公开的内容得到或者概括得出的技术方案，并且不得超出说明书公开的范围。如果权利要求的概括包含申请人推测的内容，而其效果又难于预先确定和评价，应当认为这种概括超出了说明书公开的范围。既然该权利要求请求保护的是对于疾病的治疗，则不仅应对疾病的体外细胞、动物模型实验有效，还应当达到能够有效治疗人体患者的程度。从这一点看，其似乎得不到说明书的支持。

生物医学领域由于生命活动的复杂性，其技术效果的可预测性较低，所以说明书实施例和实验数据处于突出的重要地位。因此，如何从本领域技术人员的视角出发结合案情进行分析，以及如何充分说理通常是对该条款审查的难点问题。笔者认为，一个权利要求书到底是否以说明书为依据，其判定主体应当为本领域技术人员，并需要具体情况具体分析，不能简单地以实施例的多寡和详细程度来判断。

例：

在“胃肠基质肿瘤的治疗”发明专利权无效宣告请求案 [3] 中，合议组认为对于以“某物质在制备用于治疗某疾病的药物中的应用”形式撰写的医药用途权利要求，“治疗某疾病”应理解为对患有某疾病的患者进行治疗，其中“患者”既包括病人，也包括动物患者。尽管如此，在说明书中提供临床试验数据并不是为此类医药用途权利要求提供支持的唯一方式，在说明书中提供体外细胞实验或动物模型实验也是可选方式，但采用这些方式时应达到使本领域技术人员根据说明书提供的内容能够预期该物质具有所述用途和/或效果的程度。换言之，若权利要求请求保护药物对人体患者进行治疗，其支持程度并不意味着在临床试验时能够达到绝对的成功，而只需使得本领域技术人员对以该药物治疗人体患者的成功性有合理的预期即可。

笔者认为，对于涉案申请，即使说明书中仅给出体外细胞试验而没有动物模型试验或人体临床试验，该权利要求应该也是能够得到说明书支持的。瑞士型权利要求往往保护的是“二次用药”，具体在本案中，瑞德西韦在我国和国外都早已经过临床验证，其副作用、药物动力学参数等均为人们所知，且对于抗病毒药物，极少出现体外实验与临床试验中的抑制效果显著不一致的情况。另外，在申请日（1月21日）之前，现有技术中已经披露了导致COVID-19的病原体即为SARS-CoV-2，因而本领域技术人员根据体外细胞实验可以预期其在COVID-19的治疗中应该能够产生疗效。实际上，根据笔者的实务操作经验，即便对于首次用药的新药物，如果体外实验数据并没有产生很大的不可预见性（例如在不同细胞、不同给药方式和不同处理条件中实验数据药效没有产生异常波动，或者药物作用的机理研究中没有预示体外和体内疗效会出现相悖现象的证据），审查员一般也不会就支持问题做过多纠结。

综上

笔者已就医药用途专利的由来、创造性和支持问题作出讨论，接下来的文章中将讨论医药用途专利的保护与布局策略。

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